Groupe européen d'expertise de haut niveau sur les risques liés aux faibles doses

MELODI
Multidisciplinary European LOw Dose Initiative


8 Septembre 2008


Introduction

Bien que des normes courantes de radioprotection soient généralement considérées comme acceptablement robustes, il reste une incertitude scientifique considérable en particulier en ce qui concerne les risques sanitaires des faibles doses et des bas débits de dose. En conséquence de ces incertitudes, la question du risque des faibles doses est un sujet controversé dans les cercles scientifiques et politiques.

Ce rapport récapitule l'état actuel de la connaissance, les éléments principaux de l'incertitude scientifique dans le cadre de la politique de protection et de l'évaluation des risques et les futures activités de recherches qui ont le plus grand potentiel pour résoudre ces incertitudes. En général ces futures activités de recherches portent sur des questions concernant: - les doses et les effets biologiques des différents types de rayonnement, les processus biologiques dans les cellules/tissus qui sont les médiateurs des effets sur la santé des faibles doses de rayonnement (principalement, mais non seulement, cancer)
- la variabilité individuelle et de l'évaluation directe des effets sur la santé par l'étude épidémiologique des groupes exposés à des faibles doses.
- la formulation de modèles informatiques dans un cadre plus systématique pour les risques d'exposition aux faibles doses de rayonnement.

L'analyse de la forme du rapport risque de cancer/dose donnée pour les faibles doses (disons <100 mGy or 100 mSv pour le corps entier) et/ou bas débits de dose pour des effets défavorables sur la santé est un thème critique pour la politique de radioprotection. Cette analyse détermine les évaluations du risque pour des expositions pratiques aux faibles doses du public et des ouvriers et c'est un composant critique du système actuel de radioprotection appliqué dans toute l'Europe et le monde (UNSCEAR 2000 ; CERRIE 2004 ; Académie française 2005 ; NRC 2006 ; L'ICRP 2007). Pour des raisons en grande partie pragmatiques, le modèle linéaire sans seuil (LNT) décrivant le rapport entre la dose et l'apparition de cancer induit par les radiations (et les effets héréditaires) a été appliqué dans le développement de la politique de radioprotection durant de nombreuses années. Dans ce modèle, il n'y a aucune dose-seuil pour l'induction des effets et on présume que chaque incrément de dose dans la région des faibles doses produit un incrément directement proportionnel dans l'effet sur le biologique et/ou la santé. Avec la pondération appropriée, les doses et les effets surgissant de différentes sources, de différentes qualités de rayonnement et dans différents tissus peuvent être additionnés. Le modèle LNT est donc un élément critique dans le système actuel de l'ICRP de la radioprotection (l'ICRP 2007), qui se repose sur l'utilisation de deux quantités dosimétriques, la dose équivalente et la dose effective.
Ce système n'assure pas un niveau d'exposition "inoffensif/sans risque" ('safe/no-risk') mais incarne plutôt la philosophie de "maintenir toute exposition aussi basse que raisonnablement réalisable". (ALARA). Les revues et les recommandations récentes d'UNSCEAR (2000), de NRC (2006) et d'ICRP (2007) ont, sur la mise en balance des preuves scientifiques, favorisé l'utilisation du modèle LNT. D'autres corps, y compris l'académie française (2005) sont arrivés à différentes conclusions, en particulier que le modèle LNT peut surestimer les effets cancérogènes des faibles doses. Il y a, cependant, un large accord sur le fait que les dommages à l'ADN en réponse aux faibles doses sont susceptibles de jouer un rôle important dans le risque de cancer associé au rayonnement et qu'une série de facteurs moins bien compris, facteurs épigénétiques et des effets non-ciblés peut également être impliqué.

Le système de radioprotection, pour des raisons pratiques, est basé sur un certain nombre de jugements de valeur et/ou des acceptations de simplification de la connaissance scientifique existante. La robustesse de chacun de ces jugements de valeur ou prétentions de simplification détermine le système de protection dans son ensemble. Dans l'examen de cette question globale, il est donc pertinent de les examiner séparément. Les questions plus importantes où de tels jugements/prétentions ont été exercés sont montrées sur le schéma 1 et comportent :

_ la forme de la réponse à dose donnée pour le cancer ;
_ la sensibilité des tissus pour l'induction de cancer ;
_ la variabilité individuelle dans le risque de cancer ;
_ les effets de la qualité du rayonnement (type) ;
_ les risques d'exposition au rayonnement interne ;
_ les risques et rapports de la réponse à dose donnée pour les maladies non-cancéreuses.

Schéma 1 : Les thèmes principaux des bases pour la radioprotection actuelle. Les quatre boîtes supérieures qui sont à la base des critères dosimétriques principaux de l'ICRP, et les deux boîtes inférieures qui affichent des résultats qui sont actuellement inclus seulement à un degré relativement mineur. Inévitablement, il y a des interactions ou des interdépendances entre certains de ces aspects mais, au mieux, chacun est abordé séparément (avec des correspondances le cas échéant), exception faite de deux éléments, « forme de réponse à dose donnée » et « sensibilité de tissu », qui sont abordées ensemble en raison de leur relation proche.


État de la science et défis principaux de recherche

Pour chacune des questions, un bref résumé est fourni ci-dessous de l'état actuel de la connaissance

1 La forme de la relation réponse/dose donnée et de la sensibilité des tissus pour le cancer
Comme indiqué ci-dessus, la forme de la relation réponse/dose donnée à de faibles doses et à bas débits de dose concernant les effets sur la santé induits par les radiations, en particulier le cancer, sont des éléments critiques pour la politique de radioprotection et l'évaluation des risques. En bref, quatre modèles sont envisagés lors de l'exposition du corps entier ou de différents tissus: i) linéaire sans seuil, ii) linéaire mais avec un intervalle "zéro-effet" au-dessous d'une dose donnée de seuil, iii) supralinéaire (hypersensibilité), ou iv) des rapports bimodaux plus complexes (effets sur la santé bénéfiques y compris ou hormesis à des doses faibles). (UNSCEAR 2000 ; CERRIE 2004 ; NRC 2006 ; Académie française 2005 ;
ICRP 2007).

Schéma 2 : extrapolation des risques des faibles doses : représentation schématique des modèles généralement discutés pour les relations réponse/dose donnée à faible dose et à bas débits de dose. Des déviations additionnelles dans la forme sont susceptibles de se produire à des doses plus élevées. On a identifié beaucoup de facteurs qui peuvent influencer la forme ou la pente de la courbe. Ceux-ci incluent le type des rayonnements ionisants, la manière dont ils sont fournis dans le temps et dans l'espace, les tissus particuliers qui sont exposés et les différences entre les individus (caractéristiques génétiques et styles de vie).
Actuellement, on évalue surtout les risques d'induction de cancer et à un moindre degré les effets héréditaires. Quelques effets non-cancéreux peuvent également apparaître même à de faibles doses. Des jugements sur la validité des modèles de réponse sont fréquemment remis en cause. Les critiques habituelles formulées incluent:
- Une surinterprétation d'ensembles de données épidémiologiques isolés ou même de quelques points sur une réponse à dose donnée;
- Une attention insuffisante donnée aux facteurs de confusion potentiels et aux biais dans des données épidémiologiques;
- Une attention insuffisante donnée à la puissance statistique de certaines études;
- Une généralisation des résultats de modèles expérimentaux atypiques ou limités;
- Une compréhension insuffisante de la radiobiologie des faibles doses.
On accepte qu'il y ait beaucoup d'incertitude sur la forme de la réponse à dose donnée pour le cancer en ce qui concerne les études épidémiologiques au-dessous des doses de 100 mGy (ou 100 mSv corps entier de rayonnement low-LET (Linear Energy Transfert)) et sur les mécanismes au niveaux cellulaire et tissulaire qui déterminent la réponse, y compris le rôle potentiel des processus non-ciblés.

Le débat ci-dessus tend à porter sur l'irradiation externe par les radiations à faible énergie. La courbe de réponse tend à avoir une composante supralinéaire pour l'irradiation aigue à plus fortes doses. À cause de cette forme, on suppose actuellement pour la radioprotection que la pente de la réponse à de faibles doses et à bas débit de dose est réduite d'un facteur deux comparé aux doses et aux débits de dose élevés. Au fur et à mesure que le rayonnement LET augmente, la réponse à dose donnée tend à la linéarité dans toute la gamme de dose (par exemple pour les particules ALPHA et les neutrons de fission). Cette caractéristique a été associée en partie à l'induction par les particules high-LET de lésions plus complexes de l'ADN qui sont plus sujettes aux défauts de réparation de l'ADN et à la dose plus grande fournie à chaque cellule individuelle traversée par la particule high-LET (voir également Qualité de Rayonnement).

Pour des radionucléides incorporés, en particulier alpha émetteurs et d'autres rayonnements à très court rayon d'action, la localisation du nucléide dans les tissus ou les sous-régions de tissu peut créer des difficultés dans l'interprétation des données concernant la réponse à dose donnée (voir également le Risque Interne d'Exposition). De telles difficultés peuvent être associées à la biocinétique du radionucléide et/ou aux probabilités de traversée de cellules cibles et au dépôt d'énergie dans des volumes de tissu relativement petits. Pour beaucoup de tissus les éléments principaux de la biologie des cellules, par exemple l'identité et la localisation des cellules cibles, ne sont pas bien compris.
L'existence possible et la localisation des cibles ayant des caractéristiques de cellule souche sont des facteurs importants dans les opinions concernant les tumeurs induites par les particules alpha dans quelques tissus. Il est prouvé que les différents tissus (ou les organes) du corps ont des sensibilités différentes pour l'induction du cancer par rayonnement. Ceci se reflète dans l'utilisation de facteurs de pondération en fonction du tissu dans le système actuel de radioprotection (ICRP 2007). Les bases biologiques de ces différences, par exemple entre les tissus myéloïdes et lymphoïdes ou entre différents tissus pleins, ne sont pas bien comprises et les avis actuels sont en grande partie basés sur des observations épidémiologiques empiriques après des doses relativement élevées d'expositions aigues à des radiations à faible niveau de transfert d'énergie (low-LET). Des études épidémiologiques de puissance suffisante devraient pouvoir apporter plus d'information sur les sensibilités tissulaires et permettre les modifications en fonction de la dose, du débit de dose, du type de radiation, du sexe et de l'âge.

2 - La variabilité individuelle dans le risque de cancer et la susceptibilité génétique La variabilité individuelle dans le risque de cancer et la susceptibilité génétique aux limites de dose de cancer appliquées en radioprotection ont été mises en place pour protéger « un individu moyen », basé sur des études des risques (la plupart du temps cancer) vus dans de grands groupes de population après exposition au rayonnement, tels que les survivants de la bombe atomique au Japon. Pour l'induction de cancer, il est bien établi qu'il y a des différences entre les individus dans la sensibilité au rayonnement (et les sous-groupes de population), selon leur sexe, âge, bagage génétique, style de vie tel que le tabagisme, et expositions à d'autres agents. Généralement cependant, bien que ces différences soient identifiées, elles ne sont pas spécifiquement prises en compte dans l'établissement des limites de dose pour la planification dans la pratique en matière de radioprotection, sauf dans les cas rares de situations spéciales (par exemple pour l'embryon et le foetus). En principe, l'établissement de contraintes de dose peut tenir compte de la variabilité individuelle dans la réponse au rayonnement, mais c'est rarement possible dans la pratique. Actuellement il n'y a pas d'information suffisante pour établir l'amplitude des différences dans la sensibilité qu'il peut y avoir entre les individus ou entre les groupes d'individus et en conséquence leur influence sur l'évaluation des risques à faible dose. Les variations entre les individus sont également des facteurs qui interviennent dans la forme de la réponse à dose donnée, la sensibilité des tissus, la qualité de rayonnement, le risque interne d'exposition et les effets non cancéreux. Les différences dans la sensibilité au rayonnement entre les individus, ou les groupes, soulèvent la question morale et politique de savoir si quelques individus, ou groupes, sont insuffisamment protégés par le système et les règlements. Est-ce que différentes limites de dose ou contraintes devraient être mises en place pour les hommes et les femmes. Faut-il prendre en compte les différences ethniques ou de groupes d'âge ou des facteurs de risque additionnels de style de vie? Si quelques individus présentent un risque beaucoup plus grand en raison de leur bagage génétique, comment leur sécurité, mais également leurs droits individuels en tant que public, patient, professionnel devrait-ils être protégés? Quelle est la part du politique dans l'examen et l'identification de tels individus, ou dans l'élaboration de procédures médicales spécifiques pour tenir compte de leurs différentes caractéristiques? Le système actuel de radioprotection peut, en temps opportun, devoir être affiné pour cerner les différentes variations d'une manière plus générale ou pour inclure des cas spéciaux si ces différences sont substantielles ou affectent une fraction significative de la population.
3 - La Qualité du Rayonnement (type) Une large variété de types de rayonnement est présente dans les expositions environnementale, professionnelle et médicale. Il est bien établi que, à dose absorbée égale, certains rayonnements fortement ionisants (high-LET) sont considérablement plus efficaces que des rayonnements peu ionisants (low-LET), comme les rayons gamma) dans la voie menant aux changements biologiques, y compris l'induction du cancer. Des différences qualitatives et quantitatives entre les effets biologiques apparaissent, principalement en raison des propriétés spatiales et temporelles du dépôt d'énergie des différents types de radiation aux niveaux nanométrique, micrométrique et tous niveaux supérieurs. Il y a, cependant, très peu d'information épidémiologique humaine sur laquelle baser des jugements quantitatifs sur leur efficacité relative à induire le cancer ou d'autres effets. Cette information existe-t-elle? Dans le système actuel de radioprotection, une prétention de simplification est faite: l'efficacité relative de chaque type de rayonnement est représentée par un facteur de pondération spécifique de rayonnement (wR), qui est employé pour convertir la dose absorbée physique dans un tissu en dose équivalente. Les valeurs du facteur de pondération de rayonnement ont été spécifiées par l'ICRP. Son analyse est basée principalement sur des études de laboratoire de carcinogenèse et de diminution de la durée de vie chez les rongeurs et sur les effets cellulaires à court terme effectués in vitro. Il y a, cependant, des données épidémiologiques limitées qui documentent les effets cancérogènes des particules ALPHA dans quelques tissus. Dans un exemple (radon et ses produits de désintégration) les données épidémiologiques sont suffisantes pour permettre de baser directement les normes sur des concentrations d'exposition, sans utilisation des facteurs de pondération.
Les mêmes facteurs de pondération du rayonnement, pour la simplicité, sont employés indépendamment du tissu (voir également la forme de la réponse à dose donnée ci-dessus), du débit de dose, du mode et de l'hétérogénéité de l'exposition avec les émetteurs internes (voir également le risque interne d'exposition ci-dessous), des différentes sensibilités (voir également la variabilité individuelle ci-dessus) ou d'autres variables - même lorsqu'il y a preuve scientifique de l'effet contraire. Considérer l'hétérogénéité de l'exposition au niveau de l'ADN, des cellules et des tissus est particulièrement important dans ce contexte. L'influence possible des effets non ciblés vers l'ADN est une complication supplémentaire importante.

4 - Les risques internes d'exposition

On suppose actuellement pour la radioprotection que les rayonnements ionisants des sources internes et extérieures provoquent les effets semblables sur les tissus. Tandis que l'irradiation externe soumet habituellement des tissus à une irradiation raisonnablement uniforme, ce n'est souvent pas le cas pour des sources de rayonnement en contamination interne. Pour les émissions à faible rayon d'action, telles que les particules ALPHA et les électrons Auger, la situation microscopique des radionucléides dans les tissus est particulièrement important par rapport aux cellules à risque et aux structures de tissu. La situation est encore compliquée par les différences de qualité de rayonnement (voir ci-dessus). Même au niveau des tissus entiers ou des composants importants du tissu, l'évaluation des doses moyennes (ou les coefficients de dose) de l'incorporation des radionucléides exige des calculs de modèles biocinétiques et dosimétriques très complexes. Celles-ci peuvent être relativement précises pour des situations bien caractérisées et pratiquement appropriées comme dans l'industrie nucléaire, mais pour d'autres la gamme d'incertitude peut s'étendre sur plusieurs ordres de grandeur. La comparaison des risques dérivée de l'approche dosimétrique de l'ICRP et de celle obtenue à partir des observations épidémiologiques directes dans les quelques situations disponibles, indique que les anomalies peuvent varier environ d'un facteur 2 dans certains cas à 10 ou à plus dans d'autres.
Les limites pour l'incorporation des émetteurs internes issus de l'environnement sont actuellement fixées sur la base de leurs coefficients de dose, calculés selon la méthodologie de l'ICRP pour la dose effective. On n'explicite aucunement le caractère approprié ou non des valeurs standard de wR et de wT pour ces émetteurs internes non homogènes.
Des méthodes généralement semblables sont employées pour la dosimétrie des émetteurs internes dans la pratique médicale, qui inclut une variété croissante de composés radiopharmaceutiques pour le ciblage spécifique dans les tissus; particulièrement dans ce cas, il y a une conscience insuffisante des grandes incertitudes dans certains des coefficients de dose utilisés.
5 - Les effets non cancéreux
Le système actuel de radioprotection est basé principalement sur la protection contre le risque de cancer. Une petite allocation additionnelle est faite pour le détriment héréditaire possible. Il est bien établi que des doses moyennes à élevées de rayonnement peuvent également augmenter l'occurrence d'une série d'effets non cancéreux chez les individus exposés, mais pour les besoins de la radioprotection il a été généralement supposé qu'il y a un seuil de dose au-dessous duquel un effet non cancéreux significatif (sauf maladie héréditaire) ne surgit pas. Les études récentes ont cependant mis en question cette prétention, en particulier en ce qui concerne les maladies circulatoires (c.-à-d. maladie cardiaque et attaque cérébrale), des effets sur la fonction cognitive après exposition de rayonnement dans l'enfance et l'apparition d'opacités dans le cristallin de l'oeil (cataracte) (UNSCEAR 2008a). Dans chaque cas les études épidémiologiques ont suggéré la possibilité que ces effets puissent surgir après exposition à des doses très inférieures à celles qu'on pensait précédemment et probablement dans la marge des faibles doses produites dans l'utilisation du rayonnement dans l'industrie et la médecine.
Les mécanismes derrière ces effets non cancéreux ne sont pas bien compris et ils doivent être étudiés, y compris les rôles potentiels des effets non ciblés (UNSCEAR 2008b). Pour leurs recommandations récentes, l'ICRP a jugé que les données disponibles pour ces maladies non cancéreuses ne permettaient pas leur inclusion dans l'évaluation du détriment lié aux faibles doses de rayonnement (l'ICRP 2008). Cependant, si une réponse linéaire sans seuil était à appliquer à la maladie circulatoire, alors, sur la base de l'épidémiologie actuelle des survivants de la bombe atomique ce facteur de risque pourrait être de grandeur suffisante pour exiger son incorporation explicite dans le système de protection contre les rayonnements sur une base comparable à celle pour le cancer. Ceci pourrait impliquer des changements aux limites de dose et des contraintes, mais également des changements structurels des facteurs de pondération des rayonnements et d'autres aspects.
Les expositions dans l'enfance et les effets possibles sur le cerveau en développement nécessitent des investigations plus poussées, en particulier dans le cadre des expositions médicales. Les approches épidémiologiques bien conduites continueront à être essentielles en abordant chacun de ces secteurs. Cependant, de nouveaux modèles animaux plus appropriés doivent également être développés pour des études mécanistes des effets circulatoires à de faibles doses et pour les effets sur l'apprentissage et les fonctions cognitives. Il est aussi nécessaire de mieux comprendre de quelle façon les quelques modifications observées chez les animaux exposés de façon chronique à de bas niveaux de contamination par les radionucléides (par exemple, uranium, césium) pourraient conduire à des effets cliniques. Bien que les analyses des risques héritables liés à une exposition des gonades soient relativement bien développées, il reste important de garder le sujet sous contrôle et de maintenir la compétence scientifique pour entreprendre d'autres études si de nouveaux éléments surviennent.